小児家族性高コレステロール血症診療ガイドライン2025

【有病率】

一般人口の300人に1人程度、冠動脈疾患の30人に1人程度、早発性冠動脈疾患や重症高LDL-C血症の15人に1人程度認められます。

【予後・主たる合併症】

冠動脈疾患：オッズ比は非FHと比較して10〜20倍
末梢動脈疾患：オッズ比は非FHに比較して5〜10倍
脳卒中率：影響は明確でありません
大動脈弁狭窄症：合併することがありますが、疫学的な関連は示されていません。
腹部大動脈瘤：合併することがありますが、疫学的な関連は示されていません。

【FHヘテロ接合体の薬物治療】

スタチンを第一選択薬とする厳格な脂質管理が推奨されています。

【ホモ接合体および薬物療法抵抗性の重症ヘテロ接合体に対する治療】

ホモ接合体および薬物療法抵抗性の重症ヘテロ接合体に対しては、LDLアフェレーシス治療を施行してLDLコレステロールを厳格にコントロールすることが推奨されています。

【小児FH患者における治療】

FHは動脈硬化性疾患のハイリスク病態であり、LDLコレステロール値に応じて、早期から治療開始が推奨されています。アメリカ食品医薬品局（FDA）によるガイドラインでは、小児FHに対してプラバスタチン（メバロチン）は8歳から、その他のスタチンは10歳から承認されています。

我が国の診療ガイド2017ではピタバスタチン（リバロ）が10歳から承認されています。

2019 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias: Lipid Modification to Reduce Cardiovascular Riskにおいても小児FHに対しては8-10歳でスタチン治療を開始し、10歳以上では135mg/dl未満を目指すことが記載されています。

【概要】

FHとは、LDL受容体およびその関連遺伝子変異に伴う遺伝性疾患であり、主として常染色体顕性遺伝（優性遺伝）形式をとります。
一般人口におけるFHの頻度は概ね300人に1人です。
病原性遺伝子変異の個数により、ヘテロ接合体、ホモ接合体の2つに分類されます。

【原因遺伝子】

LDL受容体をコードするLDLR、アポリポタンパクB-100をコードするAPOB、PCSK9タンパクをコードするPCSK9の3つの遺伝子が知られています。

常染色体潜性高コレステロール血症（Autosomal Recessive Hypercholesterolemia : ARH）はLDL receptor adaptor protein 1（LDLRAP1）遺伝子の病原変異で生じる疾患で、そのホモ接合体は臨床的にはFHホモ接合体の表現型となるため、FHホモ接合体に含めて考えます。

【小児FHの診断】

高LDL-C血症（未治療時のLDL-C値140mg/dl以上、複数回確認）
FHの家族歴（親または同胞）
親のLDL-Cが180mg/dl以上または早発性冠動脈疾患の家族歴（祖父母または親）

他の原発性・続発性高LDL-C血症を除外し

項目1と2で、FHと診断する
項目1と3で、FH疑いと診断する。本人のLDL-C180mg/dl以上の場合はFHと診断する。
項目1のみでも、250mg/dl以上はFH、180mg/dl以上はFH疑いと診断する。

LDL-Cが250mg/dl以上の場合や黄色腫が認められる場合、ホモ接合体と診断する。
本人にFHの病原遺伝子変異がある場合はFHと診断する。親または同胞にFH病原性遺伝子変異が判明すればFHの家族歴（項目2）に加える。
早発性冠動脈疾患は、男性55歳未満、女性65歳未満で発症した冠動脈疾患と定義する
FH疑い例は更なる検査や脂質低下療法が必要である。

繰り返しになりますが、

高LDL-C血症（140mg/dl以上）とFHの家族歴（親または同胞）がある場合、「FH」と診断する。
高LDL-C血症と、親のLDL-Cが高値（180mg/dl以上）または早発性冠動脈疾患の家族歴（祖父母または親）がある場合（項目3）、FH疑いとする。
LDL-Cが180mg/dl以上の場合の例は、それのみで「FH疑い」、さらに項目3がある場合は「FH」と診断する。
LDL-Cが250mg/dl以上の例またはFHの病原遺伝子変異陽性者は「FH」と診断する。
「FH」または「FH疑い」の患者が診断された場合、必ず家族調査を行い、新たな患者の診断に繋げる。

【鑑別診断】

続発性（二次性）高LDL-C血症の鑑別診断

疾患名	鑑別のポイント
ネフローゼ症候群	肝臓でのコレステロール合成やアポ蛋白合成が亢進する。浮腫を生じる。タンパク尿、血清アルブミン濃度の確認が重要である。
肥満	肥満度、体脂肪率、ウエスト周囲長などを測定し、その程度を正しく評価する。過食があるため、LDL-CおよびTGは高値になりやすく、HDL-Cは低値になりやすい。
甲状腺機能低下症	全身の代謝機能が低下する。LDL受容体の発現・活性低下などから高LDL-C血症を呈する。橋本病が多いので自己抗体も測定する。
神経性食思不振症	高度の痩身を呈する。LOW T3 syndromeから高LDL-Cを生じる。性ホルモンなども抑制される。
糖尿病	血糖値、HbA1c値から診断する。高LDL-C血症、高TG血症、低HDL-C血症を伴うことが多い。糖尿病は動脈硬化性疾患の大きなリスクであり、血糖管理のみではその予防効果は少ない。
クッシング症候群	コルチゾールの過剰分泌によって肝臓でのVLDL合成が促進され、高LDL-C血症を呈する。小児では、成長障害を伴う体重増加、アンドロゲン過剰による思春期早発が特徴である。
褐色細胞腫	カテコールアミンの過剰分泌によって肝臓でのVLDL合成が促進され、高LDL-Cを呈する。頭痛、動悸、発汗、高血圧（発作性、持続性）などの症状を呈する場合に疑われる。
食事性（コレステロールの過剰摂取）	コレステロールの過剰摂取により高LDL-C血症を呈することがある。特に、母乳保育により著明な高LDL-C血症を呈する場合には、離乳後再検し、シトステロール血症との鑑別を行う。黄色腫の有無を調べる。
胆汁うっ滞性肝障害	胆道閉鎖症や胆汁うっ滞肝障害に伴い、FH様の高LDL-C血症を呈することがある
薬剤性（ステロイド、シクロスポリンなど）	被疑薬の休薬や減量により診断・治療が可能である。

原発性高LDL-C血症の鑑別診断

原疾患	原因	鑑別のポイント
シトステロール血症	ATP-binding cassette subfamily G membrane 5/8 (ABCG5、ABCG8)遺伝子の異常	常染色体潜性（劣性）遺伝血清シトステロール値上昇黄色腫を有しても高LDL-C血症が著しくない場合がある。乳児期に一過性にFHホモ接合体を疑うレベルの高LDL-C血症を呈することがある。
脳腱黄色腫（27ヒドロキシラーゼ欠損症）	Sterol 27-hydroxylase (CYP27A1)遺伝子の異常	常染色体潜性（劣性）遺伝進行性神経障害血清コレスタノール値上昇血清コレステロール値は高くないこともあるが、黄色腫が著明、脳にも蓄積してくる。
Wolman病コレステリルエステル蓄積症（リソゾーム酸性リパーゼ欠損症）	Lysosome acid lipase（リソゾーム酸性リパーゼ）（LIPA）遺伝子の異常	常染色体潜性（劣性）遺伝肝腫大典型例は著明な肝脾腫、脂肪肝・肝硬変にいたる肝障害を呈するが、重症度は様々で成人まで診断されない症例がある。成人では高LDL-C血症を呈することが多い。

【小児FHホモ接合体の診断】

小児FHの診断基準を満たし、なおかつ多くの場合両親はFHヘテロ接合体である。
皮膚黄色腫もしくは腱黄色腫があり、LDL-C値は親の2倍ある。
FH原因遺伝子に2つの病原性変異が確認される。

【小児FHにおける動脈硬化性疾患の評価】

FHヘテロ接合体の患児でアキレス腱肥厚、頸動脈硬化を認める場合は冠動脈疾患を念頭においた定期的な検査を行うのが望ましい。
FHホモ接合体の患児では粥状硬化病変が早期に進展するため、専門医による定期的な全身の動脈硬化疾患の評価が必要である。特に、高頻度で発症する冠動脈疾患、大動脈弁・弁上狭窄症および胸部・腹部大動脈瘤の有無の評価を行うことが推奨される。
小児ではできるだけ被曝の影響を避けるため、超音波法（頸動脈超音波検査、経胸壁心臓超音波検査、腹部超音波検査）を中心に検査を行う。
必要時には冠動脈CTで冠動脈疾患のスクリーニングを行い、狭窄を疑う場合は入院の上、冠動脈造影を施行する。

【小児FHの治療】

1）生活習慣の改善・指導

できるだけ早期に食事を含めた生活習慣について指導する。薬物療法開始後も指導は継続する。
食事療法：総摂取エネルギー量は年齢、身長別の必要摂取カロリーとする。エネルギー比率は、脂肪20〜25%、炭水化物50〜60%とする。飽和脂肪酸はエネルギー比で7%未満に、コレステロールは200mg/日未満にする。トランス脂肪酸の摂取を減らす。伝統的な日本食を中心とし、野菜を十分にとる。
肥満対策：適正な体重を維持する。高度な肥満では摂取エネルギー制限をする必要もある。正しい生活リズム、食事習慣、運動習慣を身につける。
運動療法：運動の習慣を身につけること、そして継続することを目指す。座位時間の長い生活を避けるなど、活動的な生活を送るように促す。
喫煙と受動喫煙の防止：生涯にわたって喫煙をしないことを徹底する。また、家族や周囲の協力を得て受動喫煙も防止する。

2）小児FHヘテロ接合体の薬物療法

十分な生活習慣指導後もLDL-C 180mg/dl以上が続く場合、男女にかかわらず、10歳を目安に薬物療法を考慮する。
管理目標値は、LDL-C値 140mg/dl未満とする。
薬物療法の第一選択薬はスタチンであり、最小用量より開始する。脂質値だけでなく、肝機能、CKなどの血液検査や筋肉痛などの症状を最初は1ヶ月毎、投薬量が安定すれば3-4ヶ月に1回程度フォローして、副作用の発症に留意する。同時に成長および二次性徴についてもモニターする。
「FH疑い」例もFHと同様に考える。十分な生活習慣の指導を行い、LDL-C値、背景因子を勘案し、薬物療法を考慮する。

3）小児FHホモ接合体の薬物療法

FHホモ接合体と診断されれば、診療経験を有する専門医と相談し、早期にスタチンの効果を見極め、LDL-C値の低下が十分でなければ、PCSK9阻害薬（エボロクマブまたはインクリシラン）、さらにAngiopoietin-like 3（ANGPTL3）阻害薬（エビナクマブ）、MTP阻害薬（ロミタピド）を投薬する。必要であれば、さらにLDLアフェレーシス治療を開始する。
ANGPTL3阻害薬（エビナクマブ）は、LDL受容体活性が完全に欠損しているreceptor-negative typeのFHホモ接合体に対してもLDL-C低下作用が報告されており、日本でもFHホモ接合体の治療薬として承認され、小児においても使用可能となっている。
MTP阻害薬（ロミタピド）は、消化器症状、肝機能障害、脂肪性肝疾患などの副作用を有することが報告されており、長期の安全性に関しては今後のデータ集積が重要で、特に小児への使用には注意が必要である。
プロブコールは、皮膚・腱黄色腫の縮小、消失を促す効果を有するが、QT延長の副作用に留意する。