脊髄性筋萎縮症（Spinal Muscular Atrophy: SMA）

【脊髄性筋萎縮症とは】

　おもに脊髄前角という部位の細胞の変性、脱落により、進行性の筋萎縮、筋力低下をきたす下位（脳ではない）の運動ニューロン病です。

【原因遺伝子】

　5番染色体13.1(5q13.1)という領域にあるsurvival motor neuron（SMN1）がほとんどの場合原因遺伝子になります。この部位は500kbにおよぶ反対方向に並ぶSMA遺伝子があり（逆位重複：inverted duplication）、また、neuronal apoptosis inhibitory protein（NAIP）遺伝子が存在することがわかっています。

【遺伝形式】

　常染色体性潜性（劣勢）遺伝形式をとります。

【診断基準】

　1992年の国際SMA協会の定めた診断基準を示します。

包含項目

I 筋力低下

　1 対称性

　2 近位筋＞遠位筋

　3 下肢＞上肢

　4 体幹および四肢

II 脳神経

1 舌の線維束性れん縮

2 手の振戦

3 筋生検：萎縮繊維の群

4 筋電図：神経原性変化

除外項目

1 中枢神経機能障害

2 関節拘縮

3 外眼筋、横隔膜、心筋の障害、聴覚障害、著しい顔面筋罹患

4 知覚障害

5 血清クレアチンキナーゼ＞正常上限の10倍

6 運動神経伝達速度＜正常下限の70%

7 知覚神経活動電位の異常

【頻度】

　欧米では10,000出生につき1人ですが、我が国の発症は欧米より低く100,000人に1～2人程度と言われています。

【分類】

　発症時期により分類されています。

	発症	最大運動能力	生命予後
0型（最重症型）	胎児期	出生児より人工呼吸	出生児死亡
I型（Werdnig-Hoffman病）	~6m	坐位不能	多くは乳幼児期に死亡
II型（中間型）	6~18m	坐位可能、歩行不能	多くは10~20歳代まで生存
III型（Kugerlberg-Welander病）	18m~	歩行不能	長期生存可能
IV型	10Y~	普通に歩行可能	長期生存可能

【症状】

I型はフロッピーインファント（グニャグニャ児）で早期に呼吸障害を認めます。

II型、III型は運動発達の遅れや筋力低下で気づかれます。II型はI型とIII型の中間の重症度です。

線維束性収縮（fasciculation）（舌、手指でよく見ることが多い筋肉の一部がピクピク動く現象）が見られます。

【治療】

対処療法
特異的治療薬

スピンラザ（ヌシネルセン）髄液への注射薬剤

少し難しいですが、SMA遺伝子にはSMA1とSMA2があります。本来の遺伝子は　SMA1です。SMA2はSMN1遺伝子から作られるタンパク質と同じ働きをしますが、SMN2は構造上の違いによりその大半が機能しないため、SMAの治療において重要な役割を果たします。このSMN2のスプライシングを調節して不足するタンパク質を増やし、運動機能を維持・改善させる薬です。

エプリスデイ（リスジプラム）経口内服薬

エプリスデイもスピンラザと同じ機序を利用した経口薬です。

ゾルゲンスマ（オナセムノゲン　アベパルボベク）遺伝子治療

の3つがあります。それぞれの有効性の比較したデータはありません。ゾルゲンスマは保険適応ですが、1回の治療で1億円以上することが話題になりました。

3剤の比較（日本小児神経学会HPより）

一般名	ヌシネルセンナトリウム	オナセムノゲンアベバルボベク	リスジプラム
販売名	スピンタザ髄注12mg	ゾルゲンスマ点滴静注	エブリスデイ　ドライシロップ60mg
承認年	2017年	2020年	2021年
作用機序	SMA2 pre-RNAをターゲットとするアンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）で、選択的スプライシングを修飾し、△7 mRNAからエクソン7を含んだ完全長mRNA の産生を促進し、完全長の機能性SMNタンパク質を増加	アデノ随伴ウイルス9型のカプシドを有するヒトSMNタンパク質を発言する非増殖性遺伝子組み換えアデノ随伴ウイルスベクターで、SMN1遺伝子の機能欠損を補充することでSMNタンパク質を産生する	SMN2 pre-RNAをターゲットとする低分子化合物で、選択的スプライシングを修飾し、△7mRNAからエクソン7を含んだ完全長mRNAの産生を促進し、完全長の機能性SMNタンパク質を増加
SMA2遺伝子コピー数	1コピー以上が必須条件（1または4以上の有効性、安全性は確認されていない）	記載なし	1コピー以上が必須条件（1または4以上の有効性、安全性は確認されていない）
未発症者（出生前診断、新生児スクリーニングでの検出）への適応	有	有	無
対象年齢	年齢制限なし	2歳未満	2ヶ月以上
特定の背景を有する患者への注意	腎機能障害者抗凝固剤又は抗血小板薬投与、出血又は出血傾向のある例早産児	肝機能障害者抗AAV9抗体陽性投与前から心筋トロポニンまたは血小板数の異常がある例	早産例肝機能障害者聖書苦悩を有する者（妊婦の可能性のある女性または、そのパートナー、妊婦）
投与方法	髄腔内投与	静脈内投与	経口内服
投与量	乳児型：初回投与後、2週4週および9週に投与、以降4ヶ月の感覚で投与を行う乳児型以外：初回投与後、4週および12週に投与し、以降6ヶ月の感覚で投与を行ういずれの場合も1~3分かけて髄腔内投与	60分かけて静脈内に単回投与する。再投与は不可。副作用予防のため、プレドニゾロン内服を治療前後で併用する。	1日1回食後に投与
投与量	乳児型：日齢により、9.6mg~12mg 乳児型以外：12mg	体重2.6kg以上に1.1×1014ベクターゲノム（vg）/kg 13.6kg以上では、体重に基づき投与量を算出	生後2ヶ月以上2歳未満：0.2mg/kg 2歳以上で体重20kh未満：0.25mg/kg 2歳以上で体重20kg以上：5mg/kg
安全性検討事項	水頭症血小板減少	肝機能障害心筋トロポニン上昇血小板減少血栓性微小血管症	網膜毒性胚胎児毒性雄性生殖能への影響
抗AAV9抗体妖精例への投与	可	不可	可